Roche ha anunciado que la ComisiĆ³n Europea ha concedido una autorizaciĆ³n de comercializaciĆ³n condicional para entrectinib, para el tratamiento de pacientes adultos y pediĆ”tricos de 12 aƱos de edad o mayores con tumores sĆ³lidos que expresan una fusiĆ³n NRTK (receptor de tirosina quinasa neurotrĆ³fico), con enfermedad localmente avanzada, metastĆ”sica, o en la que es probable que la resecciĆ³n quirĆŗrgica provoque una morbilidad severa, y que no hayan recibido previamente un inhibidor de NTRK, y sin opciones de tratamiento aceptables. La ComisiĆ³n Europea tambiĆ©n ha aprobado entrectinib para el tratamiento de adultos con cĆ”ncer de pulmĆ³n no microcĆtico avanzado (CPNM) ROS1 positivo, que no habĆan sido tratados previamente con inhibidores de ROS1.
āEstamos muy satisfechos de anunciar la aprobaciĆ³n de entrectinib en Europa para dos indicaciones, facilitando a los pacientes con fusiones de genes NTRK y ROS1 un nuevo tratamiento efectivo, incluso cuando el tumor se ha diseminado al cerebroā, indicĆ³ Levy Garraway, Chief Medical Officer y responsable de Desarrollo Global de Productos de Roche. āEste avance representa otro paso importante en la atenciĆ³n del cĆ”ncer al permitirnos tratar ciertos factores genĆ©ticos de la enfermedad, independientemente de la ubicaciĆ³n del tumor. Roche estĆ” profundamente comprometida con la atenciĆ³n mĆ©dica personalizada y con la gran necesidad mĆ©dica no cubierta que representan los pacientes con tumores raros en todo el mundoā.
La aprobaciĆ³n estĆ” avalada por los resultados del anĆ”lisis integral de los ensayos de referencia fase II STARTRK-2, fase I STARTRK-1 y fase I ALKA-372-001, y los datos del estudio fase I/II STARTRK-NG.
Estos estudios demuestran que entrectinib logra respuestas duraderas en varios tumores sĆ³lidos con fusiĆ³n positiva del gen NTRK, que incluyen sarcoma, cĆ”ncer de pulmĆ³n de cĆ©lulas no pequeƱas, tumores de las glĆ”ndulas salivales, carcinoma secretor y no secretor de mama, de tiroides, colorrectal, neuroendocrino, de pĆ”ncreas, de ovario, carcinoma endometrial, colangiocarcinoma, tumores gastrointestinales y neuroblastoma, asĆ como CPNM ROS1 positivo. Los resultados mostraron que:
- Entrectinib redujo el tamaƱo de los tumores en mĆ”s de la mitad de las personas con fusiĆ³n NTRK positiva, localmente avanzados o metastĆ”sicos (tasa de respuesta global [TRG]= 63.5%; N= 74) y se observaron respuestas objetivas en 14 tipos de tumor (mediana de duraciĆ³n de la respuesta [DR]= 12.9 meses [9.3 meses – no alcanzado], N= 21 de 47 pacientes definidos por TRG).
- En CPNM avanzado ROS1 positivo, entrectinib redujo los tumores en el 73.4% de las personas con la enfermedad (TRG; N= 94 con un mĆnimo de 12 meses de seguimiento), con una mediana de DR de 16.5 meses (14.6 -28,6 meses). En un grupo de 161 pacientes con un mĆnimo de 6 meses de seguimiento, incluido el 29% de los pacientes con metĆ”stasis en el sistema nervioso central (SNC) al inicio del estudio, se observĆ³ que la TRG era del 67,1%.
- Se observaron respuestas objetivas con entrectinib en personas con metƔstasis en el SNC al inicio del estudio, con una TRG intracraneal de 62.5% y 77.8% en las poblaciones NTRK y ROS1, respectivamente.
- En pacientes pediƔtricos, entrectinib redujo los tumores (TRG) en todos los niƱos y adolescentes con fusiones del gen NTRK (N= 5), y dos lograron una respuesta completa (RC). Dos pacientes con tumores primarios de alto grado en el SNC alcanzaron respuestas objetivas, incluido un paciente con RC. Entrectinib fue bien tolerado.
- Las reacciones adversas mĆ”s comunes (ā„20 por ciento) con entrectinib fueron fatiga, estreƱimiento, alteraciĆ³n del sentido del gusto (disgeusia), hinchazĆ³n (edema), mareos, diarrea, nĆ”useas, trastornos del sistema nervioso (disestesia), falta de aliento (disnea), anemia, aumento de peso, aumento de creatinina en sangre, dolor, trastornos cognitivos, vĆ³mitos, tos y fiebre (pirexia).1
La Agencia Europea del Medicamento (EMA, por sus siglas en inglĆ©s) concediĆ³ a entrectinib la designaciĆ³n de Medicamento Prioritario (PRIME, por sus siglas en inglĆ©s) para el tratamiento de tumores sĆ³lidos metastĆ”sicos o localmente avanzados con fusiĆ³n NTRK en pacientes adultos y pediĆ”tricos que han progresado tras recibir terapias previas o que no cuentan con terapias estĆ”ndar aceptables.
Se han identificado fusiones de genes NTRK en una variedad de tipos de tumores sĆ³lidos y estĆ”n presentes en hasta el 90% de algunos tipos de tumores raros y en menos del 1% de otros tumores mĆ”s comunes, incluidos los de pulmĆ³n y los colorrectales. Las fusiones de genes ROS1 representan 1- 2% de CPNM, el mĆ”s frecuente de los cĆ”nceres de pulmĆ³n, que representa hasta el 85% de todos los diagnĆ³sticos.
La prueba de biomarcadores para estas fusiones es la forma mĆ”s efectiva de identificar a las personas que son mejores candidatas para recibir el tratamiento con entrectinib. Roche estĆ” aprovechando su experiencia en el desarrollo de terapias personalizadas y diagnĆ³sticos avanzados, en colaboraciĆ³n con Foundation Medicine, para desarrollar un diagnĆ³stico complementario que ayudarĆ” a identificar a las personas con fusiones de genes NTRK y ROS1.
Sobre el anƔlisis integrado
La aprobaciĆ³n en Europa se basa en un anĆ”lisis integrado que incluye datos de 74 personas con tumores sĆ³lidos metastĆ”sicos o avanzados con fusiĆ³n NTRK (14 tipos de tumores) y 161 personas con CPNM ROS1 positivo de los ensayos fase II STARTRK-2, fase I STARTRK-1 y fase I ALKA-372-001.1 TambiĆ©n se basa en datos del estudio STARTRK-NG de fase I/II en pacientes pediĆ”tricos. En los estudios han participado personas de 15 paĆses y mĆ”s de 150 centros de ensayos clĆnicos. La seguridad se evaluĆ³ a partir de un anĆ”lisis integrado de 504 personas en estos cuatro ensayos.
Sobre los tumores con fusiĆ³n positiva NTRK
El cĆ”ncer con fusiĆ³n NTRK positiva (receptor de tirosina quinasa neurotrĆ³fico) se produce cuando los genes NTRK 1/2/3 se fusionan con otros genes, lo que produce proteĆnas TRK alteradas (TRKA/TRKB/TRKC) que pueden activar vĆas de seƱalizaciĆ³n involucradas en la proliferaciĆ³n de ciertos tipos de cĆ”ncer. Las fusiones del gen NTRK estĆ”n presentes en los tumores, independientemente del lugar de origen. Estas fusiones se han identificado en una amplia gama de tipos de tumores sĆ³lidos, incluidos sarcoma, de pulmĆ³n no microcĆtico, tumores de las glĆ”ndulas salivales, carcinoma secretor y no secretor de mama, de tiroides, colorrectal, neuroendocrino, de pĆ”ncreas, de ovario, endometrial, colangiocarcinoma, tumores gastrointestinales y neuroblastoma.
Sobre el CPNM ROS1 positivo
ROS1 es una tirosina quinasa que desempeƱa un papel en el control del crecimiento y proliferaciĆ³n celular. Cuando se produce una fusiĆ³n del gen ROS1, las cĆ©lulas cancerosas crecen y proliferan sin control. El bloqueo de esta seƱalizaciĆ³n anormal puede causar que las cĆ©lulas tumorales disminuyan su tamaƱo o mueran.
Las fusiones del gen ROS1 representan el 1-2% del cĆ”ncer de pulmĆ³n no microcĆtico (CPNM). El cĆ”ncer de pulmĆ³n es la principal causa de muerte por cĆ”ncer en todo el mundo. Cada aƱo, mĆ”s de un millĆ³n y medio de personas mueren como resultado de esta enfermedad, lo que equivale a mĆ”s de 4.000 muertes por dĆa. El CPNM es el tipo mĆ”s comĆŗn de cĆ”ncer de pulmĆ³n y representa el 85% de todos los diagnĆ³sticos de esta enfermedad. Mientras que la fusiĆ³n del gen ROS1 se puede encontrar en cualquier paciente con CPNM, los jĆ³venes que nunca han fumado con CPNM presentan mayor incidencia de fusiones del gen ROS1.
Sobre entrectinib
Entrectinib es un medicamento antitumoral agnĆ³stico, que se administra por vĆa oral una vez al dĆa, para el tratamiento de tumores sĆ³lidos localmente avanzados o metastĆ”sicos con fusiones de genes NTRK 1/2/3 o ROS1. Es un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa diseƱado para inhibir la actividad quinasa de las proteĆnas TRK A/B/C y ROS1, cuyas fusiones activadoras impulsan la proliferaciĆ³n en ciertos tipos de cĆ”ncer. Entrectinib puede bloquear la actividad de las quinasas NTRK y ROS1 y puede causar la muerte de cĆ©lulas cancerosas con fusiones de genes NTRK o ROS1.7,8
En agosto de 2019, entrectinib recibiĆ³ la aprobaciĆ³n acelerada por parte de la FDA, tras recibir la designaciĆ³n de āTerapia Innovadoraā, para el tratamiento de pacientes adultos y pediĆ”tricos de 12 aƱos de edad y mayores con tumores sĆ³lidos que tienen una fusiĆ³n del gen NTRK sin una mutaciĆ³n de resistencia adquirida conocida, son metastĆ”sicos o donde la resecciĆ³n quirĆŗrgica puede provocar morbilidad severa y han progresado despuĆ©s del tratamiento o no cuentan con terapias alternativas aceptables. TambiĆ©n fue aprobado para el tratamiento de adultos con CPNM metastĆ”sico positivo para ROS1. En junio de 2019, entrectinib tambiĆ©n fue aprobado por el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de JapĆ³n (MHLW, por sus siglas en inglĆ©s) para el tratamiento de pacientes adultos y pediĆ”tricos con tumores sĆ³lidos con fusiĆ³n NTRK recurrentes avanzados, y posteriormente, en febrero de 2020, se aprobĆ³ en CPNM ROS1 positivo. Entrectinib tambiĆ©n recibiĆ³ la aprobaciĆ³n de las autoridades sanitarias de Australia, CanadĆ”, Hong Kong, Israel, Nueva Zelanda, Corea del Sur y TaiwĆ”n.